导读
再障性贫血相信大家在生活中或多或少听闻过,但对于这个疾病的病因却知之甚微。而我们必须要了解此病病因，才能帮助人们在生活中有效预防再障性贫血的发病。
本期《大咖来了》特医院大内科兼血液内科主任王顺清教授，与我们分享再生障碍性贫血的相关知识。
本期大咖
Q1
什么是再生障碍性贫血
再生障碍性贫血，是由多种原因造成的一种骨髓造血功能衰竭的一些疾病。在多种原因中，部分是可明确的，有的是因为化学的物质，比如工业中常用到的苯、甲醛此类化合物；有的是物理因素，包括X射线的照射；还有一些是生物学的因素，一些病毒的感染等等各种原因引起的。然而大部分（80%）再生障碍性贫血病人原因是不明的。但他们都有共同的特点：造血功能衰竭，血常规检测的时候，发现全血细胞的减少，包括红细胞、白细胞、血小板都严重的减少。
临床表现为因红细胞、白细胞、血小板细胞减少而引起的感染，出血，贫血。患者身上可看到瘀斑、出血点、且有面色苍白，活动后气促等表现。
Q2
再生障碍性贫血的发病机制有哪些？
再生障碍性贫血的发病机制主要有三个方面：
第一方面：造血干细胞损伤缺陷，这部分最重要的是指的先天性的遗传性骨髓衰竭，它有基因的突变，例如Fanconi贫血基因的突变、先天性角化不良的一些基因突变，这是第一部分干细胞，我们称作种子，种子学说，这个种子出现问题了。
第二方面：免疫功能的紊乱，最主要是指T细胞免疫功能的紊乱，主要是CD4+，CD8+细胞的增多，而引起造血干/祖细胞的凋亡增多，引起造血干/祖细胞的一些损伤，最终造成造血功能的衰竭。也称为虫子学说，意味着虫子把干细胞破坏了。
第三方面：造血微环境损害，这个损伤一般也认为是免疫功能引起的造血微环境损害。也称之为土壤学说。
我们后天获得性的再障，最主要的是虫子学说，就是免疫功能紊乱造成的造血干/祖细胞的损伤，最后出现造血功能衰竭。所以临床治疗里面很重要的一条，就是免疫抑制治疗。
Q3
再生障碍性贫血检查、诊断与分类分型？
再生障碍性贫血的发病率在我国比较高。亚洲国家发病率大概是十万分之零点七，欧美国家可能只有一半，在我们国家，部分行业如橡胶行业、制药业发病率可能更高。
这个病的诊断要做哪些检查？
首先对于全血细胞的减少，血常规是最主要的一个检查，血常规中白细胞、血小板、红细胞这三项指标表现为相对平行的下降。在全血细胞减少的情况下，需要进一步做骨髓检查，要求多部位、多层面的骨髓穿刺，至少要包括一个胸骨的骨髓穿刺。另外，多部位骨髓穿刺检查一般都能发现骨髓增生低下，特别是造血细胞严重减少，主要是骨髓里红细胞、白细胞、巨核细胞，这几个细胞的严重减少，但淋巴细胞要相对的增多，浆细胞也相对性地增多。
血常规和骨髓的检查，是再障最重要的两项检查，根据病情的轻重，这两项检查的结果也不完全一样。如果是重度的、重型的再生障碍性贫血，血细胞减少严重，而骨髓增生也是重度低下。如果是轻度的再生障碍性贫血，即慢性的再生障碍性贫血，它的血细胞跟骨髓的减少和增生减少的程度就比较轻。
另外，再障的诊断是一个排除性的过程，它有一个基础标准，包括血红蛋白低于克/升，血小板低于50×/升，中性粒细胞小于1.5×/升，但达到这个标准的疾病类型很多。有大量可以引起血细胞减少的疾病，都要一一去排除，这需要做很多的疾病的鉴别，其中最常见、最需要做鉴别的是血液系统里面的一些疾病，包括骨髓增生异常综合征，特别是低增生性的骨髓增生异常综合征、低增生性的白血病、还有很多淋巴瘤和阵发性睡眠性血红蛋白尿。甚至一些营养性的贫血，巨幼细胞性贫血，还有很多包括自身免疫性的疾病，比如红斑狼疮等等一些疾病，都需要一一地去鉴别，去排除这些可能引起全血细胞减少的疾病，才能够最终确诊再生障碍性贫血。
确诊的再生障碍性贫血，需要进行分类及分型：
分类主要有先天遗传性骨髓衰竭，和后天获得性的骨髓衰竭。先天性的骨髓衰竭主要是一些基因突变，具有遗传性的，临床大部分的再生障碍性贫血，主要是后天获得性的再生障碍性贫血。需要通过基因的检查来鉴别，包括做染色体的检查，以及一些现代基因测序的检查。
分型可以反映这个疾病的严重程度；
参考标准：中性粒细胞小于0.5×/升，血小板小于20×/升，网织红细胞小于20×/升。这三个指标，如果有两个达到上述数值标准，那我们就称作重型的再生障碍性贫血。如果达不到这个水平，就是称作慢性的再生障碍性贫血。而在慢性再生障碍性贫血里面，有一种特殊的群体，患者可能有严重的贫血，需要经常性的输注红细胞，或者是血小板严重减少，需要输注血小板，这叫输血依赖型的非重型再障。
Q4
再生障碍性贫血的治疗方法
再障的治疗根据具体的分类和分型有所不同。
针对先天性的骨髓衰竭，就是遗传性的骨髓衰竭，临床药物治疗效果往往不好。早期可以用一般的药物尽量去维持它的造血，如果出现造血衰竭、严重的贫血、严重的血小板减少，必须要做骨髓移植。也称造血干细胞移植治疗；
后天获得性的再障，需要区分重型还是非重型。而在非重型再障里面的输血依赖型的这一类，它的治疗和重型再障是一样的。非重型再障（不包括输血依赖型）这类患者，严重程度较低。治疗相对缓和。临床采用基础的治疗，主要是免疫抑制治疗。标准的治疗是抗胸腺细胞球蛋白ATG加上环孢霉素。单用环孢霉素的治疗，有效率大概在20%左右。如果是ATG（抗胸腺细胞球蛋白），加上环孢霉素的治疗，有效率可以达到60%到70%。所以针对重型再障，ATG+环孢霉素为免疫治疗首先方案。除了主要的免疫抑制治疗，另外一种治疗就是造血干细胞移植，造血干细胞移植是把病人的免疫功能，造血功能全部清除，然后输入另外一个正常的人的造血干细胞或者是骨髓，重建病人的造血功能和免疫功能。
Q5
如何选择免疫抑制治疗与骨髓移植治疗？
先天性的遗传性基因突变引起的造血功能衰竭，一般免疫抑制治疗效果不佳，需要做骨髓移植。后天获得性再生障碍性贫血患者的治疗，需要根据病人的年龄，以及HLA（人类白细胞抗原）配型结果，来选择治疗方案，重型再障的话，以50岁年龄为界，在50岁以下，如果有一个配型相合的供者，患者在身体允许的前提下首选造血干细胞移植（骨髓移植）。如果没有同胞相合的供者，就选择免疫抑制治疗。如果病人在50岁以上的，多选择免疫抑制治疗。相对来说，骨髓移植的疗效要好过免疫抑制治疗。骨髓移植存在的风险在于移植过程中，患者心肝肾功能的损伤，以及移植之后出现移植物抗宿主病，表现为患者皮肤、肝脏或者口腔黏膜等一些排异反应。总体来说免疫抑制治疗或者同胞相合供者的移植是一线治疗选择。
如果患者一线接受了免疫抑制治疗，但表现效果不佳，临床一般选择开始二线治疗，就是做骨髓移植。区别于一线治疗的骨髓移植，二线治疗的骨髓移植是非血缘的，即在骨髓库找到非血缘的，又配型相合的供者进行移植。随着技术的发展，临床还有一种亲缘单倍体造血干细胞移植，也叫半相合的造血干细胞移植，就是亲缘之间如果配型有单倍体相合，或者有一半相合的也可以做这个移植。非血缘相合的造血干细胞移植，或者是亲缘的单倍体造血干细胞移植都有比较好的疗效。成功率基本在80%或者85%以上。有不少临床研究把非血缘造血干细胞移植与半相合移植放在一线治疗，也取得非常好的疗效。
Q6
再生障碍性贫血免疫治疗新进展
重型再障除了免疫抑制剂和造血干细胞移植这两个最主要的治疗，临床还有许多辅助的治疗，包括患者的感染防控，真菌的预防治疗，以及一些其它刺激造血的治疗。
在免疫抑制治疗里面，是否可以进一步提高它的疗效？最近有一个新的研究，在免疫抑制剂治疗里面加入细胞因子，TPO受体激动剂，这是一个血小板生成素受体的激动剂。这个药物是在美国做了一个大型的临床研究，92个患者参与临床研究。结果显示在免疫抑制剂治疗的基础上加入血小板生成素受体激动剂（艾曲波帕），治疗六个月后，反应率达到89%接近90%，而普通的免疫抑制剂治疗的反应率在60%~70%之间。疗效方面有了很大的提升。除此，艾曲波帕也用在免疫抑制治疗失败的病人。
现在我们国家的江苏恒瑞医药公司研发的新一代的血小板生成素受体激动剂，是一个新一代小分子TPO受体激动剂。临床前研究发现，这个受体激活的能力是艾曲泊帕的两到三倍，另外一个优势就是它对肝脏损伤的副作用要更小一些。这个药物在I期、II期的临床研究中取得了比较好的疗效。现在正在做III期的临床研究，是一个值得期待的药物。
内容整理：江苏恒瑞临床研发信息平台
适应症：重型再生障碍性贫血（点击查看试验详情）试验题目：海曲泊帕联合标准免疫抑制治疗在初治重型再障患者的安全性和有效性随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究
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