再生障碍性贫血(AA)简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征,免疫抑制治疗有效。
根据患者的病情、血象、骨髓象及预后，通常将该病分为重型(SAA)和非重型(NSAA)，也有学者进一步将非重型分为中间型和轻型，还有学者从重型中分出极重型(VSAA)。从病因上AA可分为先天性(遗传性)和后天性(获得性)。获得性AA根据是否有明确诱因分为继发性和原发性,原发性AA即无明确诱因者。近年多数学者认为T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤或(和)淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是获得性AA的主要发病机制。
流行病学
AA的年发病率在欧美为0.47~1.37/10万人,日本为1.47~2.4/10万人,我国为0.74/10万人;可发生于各年龄段,老年人发病率较高;男、女发病率无明显差别。
病因和发病机制
发病原因不明确,可能为:①病毒感染,特别是肝炎病毒、微小病毒B19等。②化学因素,特别是氯霉素类抗生素磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物以及苯等。抗肿瘤药与苯对骨髓的抑制与剂量相关，但抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大,但与个人敏感有关。③长期接触X射线、镭及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，千扰骨髓细胞生成,造血干细胞数量减少。传统学说认为,在一定遗传背景下,AA作为一~组后天暴露于某些致病因子后获得的异质性“综合征”，可能通过三种机制发病:原发和继发性造血千祖细胞(“种子”)缺陷、造血微环境(“土壤”)及免疫(“虫子”)异常。
(一)造血干祖细胞缺陷
包括量和质的异常。AA患者骨髓CD34+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关;其CD34+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞(blast-like)"明显减少。有学者报道，AA造血千祖细胞集落形成能力显著降低,体外对造血生长因子(HGFs)反应差,免疫抑制治疗后恢复造血不完整,部分AA有单克隆造血证据且可向具有造血干细胞质异常性的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)甚至白血病转化。
(二)造血微环境异常
AA患者骨髓活检除发现造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死;部分AA骨髓基质细胞体外培养生长情况差,其分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人;骨髓基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功。
(三)免疫异常
AA患者外周血及骨髓淋巴细胞比例增高,T细胞亚群失衡,T辅助细胞I型(Th1)、CD8*T抑制细胞和γ8TCR*T细胞比例增高,T细胞分泌的造血负调控因子(IL2、IFN-y、TNF)明显增多,髓系细胞凋亡亢进,多数患者用免疫抑制治疗有效。
近年来，多数学者认为AA的主要发病机制是免疫异常;造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致;造血千祖细胞质异常性“AA”实乃部分与AA相似的PNH、MDS、Fanconi贫血。该观点倾向于将AA由初级研究阶段归纳在一起的、不同质的“综合征”净化为同质的独立疾病体系。
临床表现
(一)重型再生障碍性贫血(SAA)
起病急，进展快,病情重;少数可由非重型进展而来。
1.贫血多呈进行性加重,苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状明显。
2.感染多数患者有发热,体温在39C以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最常见，感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主,常合并败血症。
3.出血均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血,后者常危及患者的生命。
(二)非重型再生障碍性贫血(NSAA)
起病和进展较缓慢,病情较重型轻。
1.贫血慢性过程，常见苍白、乏力、头昏、心悸、活动后气短等。输血后症状改善,但不持久。
2.感染高热比重型少见,感染相对易控制,很少持续1周以上。上呼吸道感染常见,其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃腺炎,而肺炎、败血症等重症感染少见。常见感染菌种为革兰阴性杆菌和各类球菌。
3.出血出血倾向较轻，以皮肤、黏膜出血为主，内脏出血少见。多表现为皮肤出血点、牙龈出血,女性患者有阴道出血。出血较易控制。久治无效者可发生颅内出血。
实验室检查
(一)血象
SAA呈重度全血细胞减少:重度正细胞正色素性贫血,网织红细胞百分数多在0.以下，且绝对值15x10%/L;白细胞计数多2x10*/L,中性粒细胞0.5x10*/L,淋巴细胞比例明显增高;血小板计数20x10*/L。NSAA也呈全血细胞减少，但达不到SAA的程度。
(二)骨髓象
SAA多部位骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚。NSAA多部位骨髓增生减低，可见较多脂肪滴,粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高,多数骨髓小粒空虚。骨髓活检显示造血组织均匀减少。
(三)发病机制检查
CD4*细胞:CD8*细胞比值减低，Th1:Th2型细胞比值增高，CD8*T抑制细胞和γ8TCR*T细胞比例增高,血清IL-2、IFN-y、TNF水平增高;骨髓细胞染色体核型正常，骨髓铁染色示贮铁增多,中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性;溶血检查均阴性。
诊断与鉴别诊断
(一)诊断
1.AA诊断标准①全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01,淋巴细胞比例增高;②一般无肝、脾大;③骨髓多部位增生减低(正常50%)或重度减低(正常25%),造血细胞减少,非造血细胞比例增高,骨髓小粒空虚(有条件者作骨髓活检可见造血组织均匀减少);④除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、Fanconi贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少等。
2.AA分型诊断标准①SAA-I:又称AAA,发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或(和)出血。血象具备下述三项中两项:网织红细胞绝对值15x/L,中性粒细胞0.5x/L和血小板20x10%/L。骨髓增生广泛重度减低。如SAA-I的中性粒细胞0.2x/L,则为极重型再障(VSAA)。②NSAA:又称CAA,指达不到SAA-I型诊断标准的AA。如NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-II型诊断标准时，称SAA-I型。
(二)鉴别诊断
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA,PNH患者骨髓或外周血可发现CD55、CD59的各系血细胞。
2.骨髓增生异常综合征(MDS)MDS中的难治性贫血(RA)有全血细胞减少,网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但RA有病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原(CD34)表达增多，可有染色体核型异常等。
3.自身抗体介导的全血细胞减少包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体,后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。这两类患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”,Th1:Th2降低(Th2细胞比例增高)、CD5*B细胞比例增高,血清IL-4和IL-10水平增高,对糖皮质激素、大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD20单克隆抗体或环磷酰胺的治疗反应较好。
4.急性白血病(AL)特别是白细胞减少和低增生性AL,早期肝、脾、淋巴结不肿大,外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病可全血细胞减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体易位t(15;17)和PML-RARa基因存在可帮助鉴别。
5.恶性组织细胞病常有非感染性高热,进行性衰竭,肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，全血细胞减少。多部位骨髓检查可找到异常组织细胞。
治疗
(一)支持治疗
1.保护措施预防感染(注意饮食及环境卫生,SAA保护性隔离);避免出血(防止外伤及剧烈活动);杜绝接触各类危险因素(包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物);酌情预防性给予抗真菌治疗;必要的心理护理。
2.对症治疗
(1)纠正贫血:通常认为血红蛋白低于60g/L且患者对贫血耐受较差时，可输血,但应防止输血过多。
(2)控制出血:用促凝血药(止血药)，如酚磺乙胺(止血敏)等。合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基己酸(泌尿生殖系统出血患者禁用)。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效。当任意供者的血小板输注无效时，改输HLA配型相配的血小板。凝血因子不足(如肝炎)时，应予纠正。
(3)控制感染:感染性发热，应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，并用广谱抗生素治疗;待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调,真菌感染可用两性霉素B等。
(4)护肝治疗:AA常合并肝功能损害,应酌情选用护肝药物。
(二)针对发病机制的治疗
1、免疫抑制治疗
(1)抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG):主要用于SAA。马ALG10~15mg/(kg.d)连用5天,兔ATG3~5mg/(kg。d)连用5天;用药前需做过敏试验;用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应;静脉滴注ATG不宜过快，每日剂量应维持点滴12~16小时;可与环孢素(CsA)组成强化免疫抑制方案。
(2)环孢素:适用于全部AA。3~5mg/(kg.d)左右,疗程一般长于1年。使用时应个体
化,应参照患者造血功能和T细胞免疫恢复情况、药物不良反应(如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反应)、血药浓度等调整用药剂量和疗程。
(3)其他:有学者使用CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯(MMF)、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA。
2.促造血治疗
(1)雄激素:适用于全部AA。常用四种:司坦唑醇(康力龙)2mg,每日三次;十一酸睾酮(安雄)40~80mg,每日三次;达那唑0.2g,每日三次;丙酸睾酮mg/d肌注。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应(如男性化肝功能损害等)调整。
(2)造血生长因子:适用于全部AA,特别是SAA。常用粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)或粒系集落刺激因子(G-CSF),剂量为5μg/(kg.d);红细胞生成素(EPO),常用50~U/(kg.d)。一般在免疫抑制治疗SAA后使用,剂量可酌减,维持3个月以上为宜。
3.造血干细胞移植对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA患者，可考虑造血干细胞移植。
AA的疗效标准
1.基本治愈贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达g/L、女性达g/L,白细胞达4x/L,血小板达x/L,随访1年以上未复发。
2.缓解贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达g/L、女性达g/L,白细胞达3.5x/L左右，血小板也有-一定程度增加,随访3个月病情稳定或继续进步。
3.明显进步贫血和出血症状明显好转,不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上,并能维持3个月。判定以，上三项疗效标准者,均应3个月内不输血。
4.无效.经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。
预防
加强劳动和生活环境保护，避免暴露于各类射线,不过量接触有毒化学物质(如苯类化合物等),尽量少用、不用可能损伤骨髓的药物。
预后
如治疗得当,NSAA患者多数可缓解甚至治愈,仅少数进展为SAAII型。SAA发病急、病情重、以往病死率极高(90%);近10年来，随着治疗方法的改进,SAA的预后明显改善，但仍约1/3的患者死于感染和出血。
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